通化金馬的股價(jià)在連續(xù)多個(gè)漲停板后，終于出現(xiàn)了多空來(lái)回角力的場(chǎng)景：9月21日，一字跌停；今日開(kāi)盤(pán)后又迅速封板漲停。

從“基本面”角度來(lái)看待此次價(jià)格波動(dòng)，無(wú)非就是股民們?cè)凇靶排c不信”之間來(lái)回?fù)u擺：通化金馬的阿爾茨海默癥（AD）新藥，值得下注嗎？

1、“好消息”

8月31日，通化金馬發(fā)布公告：公司及全資子公司長(zhǎng)春華洋自主研發(fā)的琥珀八氫氨吖啶片召開(kāi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)揭盲預(yù)備會(huì)，正式完成盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。下一階段，將進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定、揭盲及統(tǒng)計(jì)工作。

相關(guān)資料顯示，通化金馬的琥珀八氫氨吖啶片是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶，主要用于治療輕中度阿爾茨海默癥。

股價(jià)正是伴隨著該則公告開(kāi)始連續(xù)瘋漲的，當(dāng)日開(kāi)盤(pán)時(shí)股價(jià)僅6.85元，20天后幾乎整整翻了一倍。

9月20日，通化金馬再度發(fā)布公告稱(chēng)，琥珀八氫氨吖啶片項(xiàng)目取得重大研究進(jìn)展。該項(xiàng)目經(jīng)過(guò)雙盲、雙模擬、隨機(jī)、安慰劑/陽(yáng)性平行對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，日前已完成Ⅲ期揭盲和主要數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。

統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明：琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，試驗(yàn)呈陽(yáng)性結(jié)果，試驗(yàn)藥物對(duì)ADAS-cog的改善具有明顯的臨床意義；在安全性上，試驗(yàn)藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個(gè)對(duì)照組。與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

然而公告當(dāng)日，通化金馬卻以開(kāi)盤(pán)跌停封板。今日，股價(jià)又上演反轉(zhuǎn)一幕，開(kāi)盤(pán)即漲停封板。這戲劇的一幕背后是大家對(duì)這款國(guó)產(chǎn)AD新藥的猶豫。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，目前全球有超過(guò)5500萬(wàn)人患有阿爾茨海默癥（AD），人數(shù)還在不斷上升，預(yù)計(jì)到2030年時(shí)將上升至7800萬(wàn)人。另?yè)?jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，2020年我國(guó)共有1250萬(wàn)阿爾茨海默癥患者，隨著人口老齡化加劇，預(yù)計(jì)到2030年患者將增至1950萬(wàn)人。

由于市場(chǎng)空間巨大，全球研發(fā)的藥企不少，但大多鎩羽而歸，其中不乏全球研發(fā)強(qiáng)企，這使得AD領(lǐng)域一直進(jìn)展寥寥，全球市場(chǎng)上具有針對(duì)性的藥物非常有限，多以改善癥狀為主。羅氏是AD領(lǐng)域堅(jiān)定的布局者，屢戰(zhàn)屢敗、屢敗屢戰(zhàn)，去年11月，羅氏宣布其在研的AD藥物Ganteneruma三期臨床研究失敗，原因是“未體現(xiàn)出具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的治療效果”。

但退行性神經(jīng)科學(xué)作為未來(lái)領(lǐng)域，羅氏傾注頗多。根據(jù)其研發(fā)日PPT，羅氏的相關(guān)管線中還有Semorinemab、Bepranemab、Trontinemab三款抗體藥物，均處于臨床II期試驗(yàn)階段；一款名為GSM的小分子藥物，臨床I期試驗(yàn)已完成；另還有一款未披露名稱(chēng)的臨床I期試驗(yàn)階段藥物，代號(hào)RG6289。

因?yàn)榘柎暮ＤY的發(fā)病機(jī)理至今不清楚，其研發(fā)難點(diǎn)在于無(wú)法針對(duì)有效靶點(diǎn)做藥物設(shè)計(jì)，大多數(shù)藥廠都在試錯(cuò)和碰運(yùn)氣。以靶向Aβ、Tau蛋白的單克隆抗體為代表的免疫治療是AD治療藥物研發(fā)目前最熱門(mén)的發(fā)展方向。

資料顯示，2003年以來(lái)，僅有兩款針對(duì)阿爾茨海默癥的新藥獲批上市，aducanumab和Lecanemab，兩者都代表著當(dāng)今AD領(lǐng)域的主流研發(fā)方向Aβ（β-淀粉樣蛋白）。前者如今已在爭(zhēng)議當(dāng)中悄然“失敗”，后者已于2023年7月6日，F(xiàn)DA將渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的Leqembi全面批準(zhǔn)為阿爾茨海默癥藥物，成為20年來(lái)*獲FDA全面批準(zhǔn)的AD藥物。

7月17日，禮來(lái)制藥宣布，其TRAILBLAZER-ALZ 2的3期臨床研究完整結(jié)果顯示，Donanemab顯著減緩了早期癥狀性AD患者的認(rèn)知和功能的下降。憑借這一戰(zhàn)績(jī)，禮來(lái)市值沖上新高。

目前，渤健和禮來(lái)的阿爾茨海默癥新藥尚未進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)僅有綠谷制藥的甘露特鈉（GV-971，九期一）得到了附條件批準(zhǔn)上市，但后續(xù)依然要進(jìn)行臨床療效和安全性觀察。

如果通化金馬發(fā)布的消息為真，在大型MNC躊躇不前的領(lǐng)域，一向不以研發(fā)見(jiàn)長(zhǎng)的國(guó)內(nèi)傳統(tǒng)藥企卻取得了連續(xù)勝利，這可能嗎？

2、令人生疑的歷史

縱觀通化金馬的發(fā)展史，往好了說(shuō)是跌宕起伏，往壞了說(shuō)就是前科累累、令人生疑。其前任董事長(zhǎng)，號(hào)稱(chēng)“中國(guó)偉哥之父”的閆永明曾于2001年攜款潛逃澳大利亞等國(guó)，被列入“紅色通緝令”，直到2015年底，閆永明選擇認(rèn)罪，退還巨額贓款，繳納巨額罰金并回國(guó)投案自首，成為“百名紅通”到案的第36人。

由于閆永明的緣故，通化金馬的聲譽(yù)跌至歷史*谷，但即便其離開(kāi)后，公司的管理也并未有明顯改善。2012年4月15日，央視報(bào)道了包括通化金馬在內(nèi)的多家藥廠生產(chǎn)的膠囊都被檢出重金屬鉻含量嚴(yán)重超標(biāo)，“問(wèn)題膠囊”事發(fā)后，通化金馬被迫查封膠囊劑生產(chǎn)車(chē)間以及召回全部膠囊產(chǎn)品。

“問(wèn)題膠囊”事件只是通化金馬內(nèi)部管理混亂的一個(gè)外部表現(xiàn)形式，自從通化金馬集團(tuán)上市后，不斷拓展其業(yè)務(wù)，不再聚焦醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，而是將業(yè)務(wù)延伸到房地產(chǎn)、礦業(yè)等領(lǐng)域，其高層人事變動(dòng)亦相當(dāng)頻繁。

2013年，資本大鱷北京晉商聯(lián)盟控股股份有限公司入主通化金馬，立志重塑通化金馬品牌，從產(chǎn)能、質(zhì)量、財(cái)務(wù)、市場(chǎng)需求等方面改造金馬，以期重回金馬輝煌。

2015年后，公司落入劉成文家族手中后，其接連并購(gòu)圣泰藥業(yè)、永康制藥、源首生物等子公司。而在被曝出股東占用資金、公司財(cái)務(wù)造假等一系列丑聞后，2019年8月，張玉富通過(guò)持有北京晉商及其一致行動(dòng)人共控制29.88%的股權(quán)，成為通化金馬新實(shí)控人。

2022年6月，持股19.66%的于蘭軍被動(dòng)成為公司新實(shí)控人。直到今年7月19日，通化金馬藥業(yè)集團(tuán)發(fā)生工商信息變更，張玉富再次成為法定代表人和董事長(zhǎng)。

持續(xù)數(shù)年的人事變動(dòng)，帶來(lái)的是經(jīng)營(yíng)連續(xù)性的斷裂。2017年，通化金馬曾試圖通過(guò)非公開(kāi)發(fā)行股份及支付現(xiàn)金的方式收購(gòu)六家醫(yī)院的100%股權(quán)，最終因未獲得證監(jiān)會(huì)審核通過(guò)，以失敗告終。

2020年12月，通化金馬公告稱(chēng)，公司籌劃的重大資產(chǎn)重組預(yù)案因新冠肺炎疫情對(duì)本次交易及標(biāo)的公司經(jīng)營(yíng)產(chǎn)生較大影響，為集中精力發(fā)展主業(yè)，決定終止此次重組事項(xiàng)。該重組標(biāo)的據(jù)悉是黑龍江省內(nèi)一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

業(yè)績(jī)也是跌宕起伏：2019年-2022年，公司歸母凈利潤(rùn)分別為-20.42億元、-3.59億元、3527.33萬(wàn)元、3015.13萬(wàn)元。并且現(xiàn)金狀況亦不佳：2022年年報(bào)顯示，其資產(chǎn)負(fù)債率為49.45%；2023年半年報(bào)顯示，其流動(dòng)負(fù)債合計(jì)算5.17億元，期末現(xiàn)金及現(xiàn)金等價(jià)物余額為2.26億元。并且其控股股東北京晉商聯(lián)盟投資管理有限公司持有的股份已全部被司法凍結(jié)，質(zhì)押率超99%；*股東于蘭軍持有的股份質(zhì)押率亦接近80%。

相比這樣糟糕的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，通化金馬的研發(fā)費(fèi)用則完全不夠看，2016年以前，通化金馬研發(fā)費(fèi)用多為幾百萬(wàn)元。自2018年至今年上半年才有所上漲，分別為6730萬(wàn)元、6691萬(wàn)元、5032萬(wàn)元、6351萬(wàn)元、6491萬(wàn)元、2172萬(wàn)元。值得一提的是，全球大藥廠在AD領(lǐng)域的研發(fā)，投入且“打水漂”的資金量，按美元計(jì)，是千億級(jí)別的。

正是在2016年，通化金馬通過(guò)投資長(zhǎng)春華洋及其子公司江蘇神爾洋兩家企業(yè)，將琥珀八氫氨吖啶片的知識(shí)產(chǎn)權(quán)收入囊中。

3、該不該信？

當(dāng)羅氏、禮來(lái)、渤健等MNC十余年的攻克，都難免遭遇失敗時(shí)，通化金馬這樣一家創(chuàng)新基因薄弱、躺在投資人的“灰色名單”里公司，卻釋放了一個(gè)“重大創(chuàng)新突破”的消息，這件事天然就值得懷疑。

要剖析琥珀八氫氨吖啶片靠不靠譜，可以先看看國(guó)內(nèi)外獲批的新藥臨床證據(jù)和設(shè)計(jì)。

行業(yè)普遍看好的，已于FDA獲批上市的Lecanemab，基于2022年11月29日發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這項(xiàng)針對(duì)近1800名早期阿爾茨海默癥患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該藥物能使阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知能力下降速度減慢27%。這些早期阿爾茨海默癥患者在18個(gè)月時(shí)間里每?jī)芍芙邮莒o脈注射lecanemab或安慰劑，研究人員用18分制來(lái)測(cè)量他們的認(rèn)知能力。結(jié)果顯示，lecanemab將患者病情惡化的時(shí)間推遲了大約5個(gè)月。

對(duì)比來(lái)看，琥珀八氫氨吖啶片的3期臨床設(shè)計(jì)就“輕松”得多，不論是入組人數(shù)還是臨床觀察時(shí)間。據(jù)CDE官網(wǎng)數(shù)據(jù)，琥珀八氫氨吖啶片的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，總計(jì)入組600人，主要目的是確證琥珀八氫氨吖啶片治療輕、中度阿爾茨海默癥26周的有效性和安全性。主要終點(diǎn)指標(biāo)是認(rèn)知功能：阿爾茨海默癥評(píng)定量表—認(rèn)知部分（ADAS-Cog）量表。

在國(guó)內(nèi)，2019年12月29日，同是聚焦AD適應(yīng)證綠谷制藥宣布“九期一”在國(guó)內(nèi)正式上市，10天之后的2020年1月8日，據(jù)媒體報(bào)道，*批“九期一”在各地藥房已賣(mài)斷貨。

盡管成功上市，有關(guān)“九期一”的質(zhì)疑從未間斷。首先，阿爾茲海默病隨訪要求2年左右時(shí)間，“九期一”的隨訪時(shí)間只有9個(gè)月；其次，被認(rèn)為研究指標(biāo)單一，生物標(biāo)志物不明確；最后，主要研發(fā)人員耿美玉更被指論文有造假之嫌。

2021年初，針對(duì)一系列質(zhì)疑，綠谷在官網(wǎng)發(fā)布聲明，表示該藥的國(guó)內(nèi)Ⅲ期臨床試驗(yàn)覆蓋了上海市精神衛(wèi)生中心、北京協(xié)和醫(yī)院牽頭的34家國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院，聘請(qǐng)了全球知名的CRO公司艾昆緯IQVIA（原昆泰）負(fù)責(zé)管理和實(shí)施，試驗(yàn)過(guò)程的嚴(yán)謹(jǐn)性以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性都經(jīng)得起科學(xué)檢驗(yàn)。

當(dāng)年12月，GV-971被納入了《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021年）》中。

但輿論質(zhì)疑并未隨著該藥納入醫(yī)保而停止，且公司自身也“不給力”。2022年5月13日，綠谷制藥公告稱(chēng)，迫于脫落率和資金壓力，提前終止該藥國(guó)際多中心臨床研究。5月16日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員饒毅再次發(fā)文質(zhì)疑GV-971療效問(wèn)題，并發(fā)問(wèn)綠谷制藥在“躲什么”？

“到國(guó)際做臨床試驗(yàn)，真藥當(dāng)然愿意。但也有一些中國(guó)的假藥做假動(dòng)作，用于蒙騙國(guó)內(nèi)群眾的方法。典型的做法是去國(guó)際做臨床，但永遠(yuǎn)不揭盲，不公布結(jié)果。他們?nèi)?guó)際做臨床是用于對(duì)國(guó)內(nèi)人民做廣告的一種方法：都敢在國(guó)外做臨床，就不是假藥吧。但不揭盲，不完成，其實(shí)就是假藥去國(guó)外做臨床的手法?！别堃阍谖恼轮腥绱吮硎?。

值得一提的是，綠谷制藥也是“前科累累”，其“中華靈芝寶”和“雙靈固本散”都因虛假宣傳飽受質(zhì)疑，2008年，央視《每周質(zhì)量報(bào)告》更是以“揭秘綠谷騙局”題進(jìn)行了專(zhuān)項(xiàng)報(bào)道，引發(fā)了巨大的社會(huì)反響。

通化金馬的消息傳出后，亦有不少臨床醫(yī)生發(fā)表觀點(diǎn)稱(chēng)，與琥珀八氫氨吖啶片作用機(jī)制類(lèi)似，針對(duì)乙酰膽堿和丁酰膽堿的阿爾茲海默病藥物早有上市，如卡巴拉汀。即便確有療效，這一類(lèi)藥品都只能做癥狀改善治療，達(dá)不到外界預(yù)想中的“重大創(chuàng)新”層級(jí)。

綠谷制藥和通化金馬，都可以說(shuō)是以營(yíng)銷(xiāo)起家，并且在藥品監(jiān)管不健全、保健品和藥品分野不明顯的年代撈得*桶金。但隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展到今天，全行業(yè)都在呼喚“由仿到創(chuàng)”，單純的營(yíng)銷(xiāo)驅(qū)動(dòng)早已不再成立。這些企業(yè)的“創(chuàng)新”是否真正經(jīng)得起檢驗(yàn)，人們心中始終存在著一個(gè)巨大的問(wèn)號(hào)。