“法庭見(jiàn)！”

一個(gè)20億元的市場(chǎng)爭(zhēng)奪戰(zhàn)打響。

華東醫(yī)藥（000963）遞交的司美格魯肽專(zhuān)利無(wú)效申請(qǐng)于2022年9月5日被國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專(zhuān)利CN200680006674.6全部無(wú)效。對(duì)此，該藥原研企業(yè)諾和諾德在不久前發(fā)布的2022年財(cái)報(bào)中也提到中國(guó)專(zhuān)利將于2026年到期，但已被中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局判定無(wú)效，諾和諾德已就國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的這一決定上訴至北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院，后續(xù)將進(jìn)入知識(shí)產(chǎn)權(quán)訴訟階段。

隨著諾和諾德上訴，該案于2月23日上午進(jìn)行口審。據(jù)記者了解，兩家企業(yè)并未打算公開(kāi)上述相關(guān)具體內(nèi)容。

司美格魯肽為GLP-1類(lèi)藥物，GLP-1類(lèi)似物是21世紀(jì)以來(lái)用于糖尿病治療的新開(kāi)發(fā)藥物，可以糾正多重病理生理缺陷，兼具降低血糖、減重和幫助心血管獲益等多重功效。目前看來(lái)，GLP-1類(lèi)藥物已經(jīng)收獲投資界、業(yè)界和市場(chǎng)的認(rèn)可，申港證券更將GLP-1看作“下一站藥王”。市場(chǎng)對(duì)GLP-1類(lèi)藥物的認(rèn)可從國(guó)際糖尿病領(lǐng)域龍頭企業(yè)諾和諾德和禮來(lái)的銷(xiāo)售表現(xiàn)可見(jiàn)一斑。

國(guó)內(nèi)企業(yè)如上述提到的華東醫(yī)藥也早已盯上市場(chǎng)表現(xiàn)亮眼的GLP-1類(lèi)藥物。華東醫(yī)藥選擇從專(zhuān)利方面進(jìn)行突破。有業(yè)內(nèi)分析人士向記者指出，從目前看，華東醫(yī)藥是從諾和諾德專(zhuān)利本身找到的突破口，因?yàn)槌鲇诒Ｃ艿瓤紤]并未在實(shí)施例中給出具體化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，基于此突破點(diǎn)華東醫(yī)藥無(wú)效了其專(zhuān)利。

對(duì)于雙方專(zhuān)利戰(zhàn)，諾和諾德向記者表示，對(duì)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的專(zhuān)利無(wú)效決定深感驚訝和遺憾，目前國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的決定尚未生效對(duì)司美格魯肽化合物專(zhuān)利權(quán)充滿信心，將全力保護(hù)其專(zhuān)利。華東醫(yī)藥在2月中旬的投資者關(guān)系活動(dòng)中也表示，將持續(xù)關(guān)注訴訟進(jìn)展情況。

目前國(guó)內(nèi)GLP-1市場(chǎng)仍被“雙寡頭”諾和諾德和禮來(lái)壟斷，誰(shuí)能突破國(guó)際巨頭市場(chǎng)封鎖，攻下GLP-1市場(chǎng)，成為這場(chǎng)群雄逐鹿戰(zhàn)的贏家？一場(chǎng)拼殺開(kāi)始。

“正面剛”

華東醫(yī)藥與諾和諾德的專(zhuān)利之爭(zhēng)要追溯到兩年前。2021年6月10日，華東醫(yī)藥向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交司美格魯肽的專(zhuān)利無(wú)效申請(qǐng)。一年后，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局于2022年9月5日判定司美格魯肽核心專(zhuān)利CN200680006674.6全部無(wú)效。

據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定（第57950號(hào)）顯示：“說(shuō)明書(shū)僅記載了從通式化合物中篩選具有某種優(yōu)良技術(shù)效果的目標(biāo)化合物的具體篩選方法，并未結(jié)合所述篩選方法公開(kāi)通式所包含的任一化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，且依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)難以確認(rèn)該具體化合物具備所述優(yōu)良技術(shù)效果的情況下，申請(qǐng)人補(bǔ)充提交的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明的該具體化合物所具有的相應(yīng)技術(shù)效果屬于難以從原始申請(qǐng)文件公開(kāi)的內(nèi)容中得到的技術(shù)效果?！庇纱丝矗Z和諾德可能出于保密等考慮并未在實(shí)施例中給出具體化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，華東醫(yī)藥或許正是以此為突破點(diǎn)無(wú)效了其專(zhuān)利。

被國(guó)內(nèi)外糖尿病領(lǐng)域龍頭企業(yè)爭(zhēng)奪的司美格魯肽為GLP-1類(lèi)藥物。GLP-1即胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），是由人體腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的腸促胰島素（incretin）激素。而胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是近年來(lái)的新型降糖藥，通過(guò)激活GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖，減肥等作用。代表性藥物便是諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽等。

GLP-1類(lèi)似物是諾和諾德產(chǎn)品管線四大類(lèi)型之一，兼具降糖和減重功效。諾和諾德所生產(chǎn)的司美格魯肽也已于2021年4月在國(guó)內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為2型糖尿病及心血管適應(yīng)癥。在2022年9月，諾和諾德口服司美格魯肽減肥適應(yīng)癥獲批國(guó)內(nèi)臨床。另一劑型Ozempic（司美格魯肽注射針）為長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，一周僅需注射一次，大大提升患者的使用體驗(yàn)，已于2021年4月29日在中國(guó)獲批上市。

而諾和諾德所開(kāi)發(fā)的利拉魯肽自問(wèn)世以來(lái)，就成為了諾和諾德?lián)屨糋LP-1類(lèi)似物的市場(chǎng)的“關(guān)鍵”。從諾和諾德2022年財(cái)報(bào)所公開(kāi)的中國(guó)區(qū)銷(xiāo)售額中可以看出，諾和諾德GLP-1產(chǎn)品在中國(guó)的銷(xiāo)售額歸功于利拉魯肽（Victoza）、司美格魯肽注射劑（Ozempic）和司美格魯肽口服制劑（Rybelsus）。

諾和諾德開(kāi)發(fā)的司美格魯肽的中國(guó)專(zhuān)利將于2026年到期，目前有多家藥企布局研發(fā)相關(guān)生物類(lèi)似藥，進(jìn)度最快的九源基因、麗珠集團(tuán)（000513）已處于Ⅲ期臨床，華東醫(yī)藥和聯(lián)邦制藥均處于Ⅰ期臨床。

諾和諾德專(zhuān)利如果失效，有望加速中國(guó)仿制藥提前上市。面對(duì)這一機(jī)遇，四環(huán)醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等仿制藥廠商連續(xù)對(duì)司美格魯肽發(fā)起專(zhuān)利挑戰(zhàn)。諾和諾德司美格魯肽口服制劑在中國(guó)申請(qǐng)了多個(gè)處方專(zhuān)利，保護(hù)期分別到2031-2033年。四環(huán)醫(yī)藥子公司吉林惠升、華東醫(yī)藥分別就上述兩項(xiàng)專(zhuān)利遞交無(wú)效申請(qǐng)。

諾和諾德以糖尿病領(lǐng)域藥物起家，斷不會(huì)輕易放棄這一快速成長(zhǎng)又飽受期待的降糖減重市場(chǎng)。

諾和諾德向記者表示其對(duì)司美格魯肽化合物專(zhuān)利權(quán)充滿信心：“司美格魯肽化合物具有突破創(chuàng)新性，該化合物的同族專(zhuān)利在多國(guó)獲得授權(quán)，其專(zhuān)利性也得到了歐洲專(zhuān)利局的確認(rèn)。2021年9月，國(guó)務(wù)院印發(fā)了《知識(shí)產(chǎn)權(quán)強(qiáng)國(guó)建設(shè)綱要（2021－2035年）》。我們希望相關(guān)政策能切實(shí)保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，促進(jìn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的價(jià)值實(shí)現(xiàn)，鼓勵(lì)外資制藥公司將更多創(chuàng)新產(chǎn)品帶到國(guó)內(nèi)，造?；颊摺！?/p>

后續(xù)仍需關(guān)注專(zhuān)利訴訟的走向，這一結(jié)果也將決定國(guó)產(chǎn)司美格魯肽類(lèi)似藥能否在2026年前進(jìn)入市場(chǎng)。

“下一站藥王”？

之所以爭(zhēng)奪戰(zhàn)打響，主要是降糖減重市場(chǎng)的巨大“利益”。GLP-1類(lèi)藥物同時(shí)具備糖尿病治療和減肥效果，市場(chǎng)空間巨大。德邦證券預(yù)計(jì)中國(guó)GLP-1類(lèi)藥物在肥胖及減重的銷(xiāo)售峰值有望超過(guò)400億元，是名副其實(shí)的下一代重磅品種。申港證券更將GLP-1評(píng)為“下一站藥王”。

GLP-1的強(qiáng)勢(shì)銷(xiāo)售表現(xiàn)也無(wú)愧這一評(píng)價(jià)。

21世紀(jì)報(bào)道記者查閱財(cái)報(bào)發(fā)現(xiàn)，諾和諾德2022年銷(xiāo)售額近1770億丹麥克朗，同比增長(zhǎng)26%。被拉高的業(yè)績(jī)主要得益于諾和諾德的糖尿病與減肥兩大業(yè)務(wù)板塊的亮眼銷(xiāo)售成果。其中，糖尿病藥物全年銷(xiāo)售額達(dá)1395丹麥克朗（約1370億人民幣），同比增長(zhǎng)23%；減重藥物銷(xiāo)售額超過(guò)168億丹麥克朗，增長(zhǎng)高達(dá)101%。

從財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)來(lái)看，突出的業(yè)績(jī)表現(xiàn)與GLP-1產(chǎn)品的全球銷(xiāo)售增長(zhǎng)密不可分。諾和諾德GLP-1業(yè)務(wù)2022年收入約834億丹麥克朗，已經(jīng)超過(guò)胰島素業(yè)務(wù)529億丹麥克朗的銷(xiāo)售額。此次華東醫(yī)藥與諾和諾德專(zhuān)利之爭(zhēng)涉及的司美格魯肽銷(xiāo)售表現(xiàn)突出。2022年，長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽注射劑Ozempic的銷(xiāo)售額約597億丹麥克朗，口服版司美格魯肽Rybelsus的銷(xiāo)售額約113億丹麥克朗，雙雙大幅增長(zhǎng)。

而諾和諾德的司美格魯肽減肥適應(yīng)癥產(chǎn)品Wegovy更是實(shí)現(xiàn)了三倍增長(zhǎng)，財(cái)報(bào)顯示其2022年銷(xiāo)售額為61.88億丹麥克朗，同比增長(zhǎng)346%。諾和諾德還表示，快速的銷(xiāo)售增長(zhǎng)導(dǎo)致相關(guān)藥品短缺，對(duì)許多產(chǎn)品和地區(qū)進(jìn)行定期供應(yīng)。

2022年內(nèi)，諾和諾德司美格魯肽在中國(guó)收入達(dá)到21.96億丹麥克朗，約人民幣20.85億元，這還僅是其在中國(guó)的第一個(gè)完整銷(xiāo)售年。

同諾和諾德被齊稱(chēng)為糖尿病領(lǐng)域“雙寡頭”的禮來(lái)正在開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)GLP-1藥物，嘗試搶奪市場(chǎng)新王牌。禮來(lái)的GIP/GLP-1雙重激動(dòng)劑Tirzepatide于2022年實(shí)現(xiàn)美國(guó)上市，被用于2型糖尿病。據(jù)2022年財(cái)報(bào)，Tirzepatide（商品名Mounjaro）首年銷(xiāo)售4.82億美元。

國(guó)內(nèi)企業(yè)也已瞄準(zhǔn)這片廣袤市場(chǎng)，紛紛躋身GLP-1藥物賽道。短效注射劑利拉魯肽中國(guó)專(zhuān)利已到期，中美華東、通化東寶（600867）等已提交上市申請(qǐng)。

華東醫(yī)藥等司美格魯肽仿制藥廠商挑戰(zhàn)原研企業(yè)的專(zhuān)利保護(hù)，期望收割GLP-1藥物市場(chǎng)的巨額利潤(rùn)，但也要面臨仿制藥上市后難以搶奪原研藥物市場(chǎng)份額的風(fēng)險(xiǎn)。興業(yè)證券認(rèn)為，諾和諾德推出了全球首個(gè)口服劑型GLP-1藥物（司美格魯肽，商品名Rybelsus）及首個(gè)用于減重適應(yīng)癥的GLP-1藥物（利拉魯肽，商品名Saxenda）。憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，諾和諾德在GLP-1藥物市場(chǎng)的占有率達(dá)56%。

中國(guó)GLP-1市場(chǎng)更是幾乎被諾和諾德和禮來(lái)兩家公司壟斷。諾和諾德在2022年財(cái)報(bào)中披露，截至2022年11月，占據(jù)中國(guó)GLP-1市場(chǎng)份額約64.4%。

為沖破國(guó)際制藥巨頭的市場(chǎng)統(tǒng)治，國(guó)內(nèi)企業(yè)在發(fā)起專(zhuān)利沖擊的同時(shí)，也將目光投向創(chuàng)新藥研發(fā)。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，國(guó)內(nèi)已有6款國(guó)產(chǎn)藥物處于Ⅲ期臨床，包括信達(dá)生物Mazdutide（IBI362）、銀諾醫(yī)藥蘇帕魯肽、派格生物PB-119等，適應(yīng)癥以2型糖尿病和肥胖為主。石藥集團(tuán)、恒瑞醫(yī)藥（600276）、華東醫(yī)藥企業(yè)等均有GLP-1藥物處于Ⅱ期臨床階段。

作為國(guó)內(nèi)糖尿病領(lǐng)域龍頭企業(yè)，華東醫(yī)藥在GLP-1靶點(diǎn)上已經(jīng)布局了DR10624（長(zhǎng)效三靶點(diǎn)激動(dòng)劑）、HDM1003（GLP-1R 和GIPR 靶點(diǎn)雙重激動(dòng)劑）等多個(gè)差異化產(chǎn)品。

被稱(chēng)作“胰島素雙雄”的甘李藥業(yè)（603087）和通化東寶也紛紛加碼GLP-1藥物研發(fā)。2023年1月16日，通化東寶公告稱(chēng)全資子公司東寶紫星近日取得GLP-1/GIP 雙受體激動(dòng)劑（注射用THDBH121）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)受理通知書(shū)。甘李藥業(yè)則更快一步，早在2022完成自主研發(fā)的GLP-1類(lèi)似物GZR18的美國(guó)I期臨床試驗(yàn)首次人體給藥和中國(guó)Ib/IIa 期臨床試驗(yàn)首例受試者給藥。

而作為老牌糖尿病治療企業(yè)的諾和諾德也從未掩飾其市場(chǎng)野心。記者發(fā)現(xiàn)諾和諾德在2022年報(bào)中已披露戰(zhàn)略目標(biāo)：到2025年，肥胖領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)超過(guò)250億丹麥克朗的銷(xiāo)售額；逐步加強(qiáng)在糖尿病藥物市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)地位，將市場(chǎng)份額提高至31.9%。

GLP-1類(lèi)藥物市場(chǎng)群雄逐鹿，專(zhuān)利之爭(zhēng)或許只是這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)縮影。