生物醫(yī)藥是關系國計民生的重要產(chǎn)業(yè)，是當今世界創(chuàng)新最為活躍、發(fā)展最為迅猛的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)之一。新冠肺炎疫情全球大爆發(fā)更是凸顯了生物醫(yī)藥的重要性，世界各國紛紛把生物醫(yī)藥技術及產(chǎn)業(yè)化提升作為國家戰(zhàn)略。

隨著生物技術的創(chuàng)新發(fā)展，許多創(chuàng)新性的技術經(jīng)過多年的積累和研究的深入，逐步取得重大突破，促進了創(chuàng)新型藥物的產(chǎn)業(yè)化，推動生物醫(yī)藥行業(yè)從具有發(fā)展?jié)摿Φ母呒夹g產(chǎn)業(yè)逐步轉變?yōu)榕畈l(fā)展的高技術支柱產(chǎn)業(yè)。

2023年，哪些生物醫(yī)藥技術在未來1-3年具備產(chǎn)業(yè)影響力、生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)應用創(chuàng)新有哪些新趨勢？

DeepTech密切關注行業(yè)發(fā)展最新動向，通過文獻統(tǒng)計、數(shù)據(jù)分析、專家訪談等手段，洞悉生物醫(yī)藥技術發(fā)展趨勢，探尋具備技術顛覆性、具有產(chǎn)業(yè)化前景的先進生物醫(yī)藥技術，并客觀真實地闡述其發(fā)展現(xiàn)狀，展望2023年十大生物醫(yī)藥技術趨勢。

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DeepTech正式發(fā)布《2023生物醫(yī)藥技術趨勢展望》研究報告。十項生物醫(yī)藥技術展望，涵蓋了生命科學和生物醫(yī)藥的底層技術CRISPR-Cas基因編輯技術、酶促DNA合成、藥物遞送系統(tǒng)，從基礎研究進入臨床階段的異種器官移植、CAR-NK細胞治療、噬菌體療法，實現(xiàn)賽道破冰的微生態(tài)療法，以及實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化并將有更多創(chuàng)新突破的mRNA藥物、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體。

2023年，生物醫(yī)藥技術新趨勢將重塑產(chǎn)業(yè)發(fā)展格局，它們可能會對未來生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研究方向產(chǎn)生重大影響。未來，生物醫(yī)藥底層技術的革新將推動創(chuàng)新藥物從基礎研究走向臨床試驗，并最終實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，推動創(chuàng)新藥物研究和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展進入革命性變化的時代，最終為人類的生命健康保駕護航。

基礎技術篇——基礎技術的突破不斷引領

生物醫(yī)藥創(chuàng)新前沿

基礎技術的突破不斷引領生物醫(yī)藥創(chuàng)新前沿。新型基礎技術的出現(xiàn)和改進會引領相關領域爆炸式發(fā)展，加速臨床應用和產(chǎn)業(yè)化進程，從而解決更多尚未滿足的臨床需求。

CRISPR-Cas系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)引領了基因編輯領域突破性發(fā)展，技術改進將追求精準化、靈活化、迷你化，促進基因編輯療法的臨床應用。酶促DNA合成將引領新一輪的DNA合成技術革命，實現(xiàn)長片段DNA高效率、高精度、低成本合成，極大地拓展DNA的應用范圍，推動合成生物學的巨大進步。

藥物遞送系統(tǒng)是創(chuàng)新藥物研發(fā)不可避免的話題，新型藥物遞送系統(tǒng)在不斷涌現(xiàn)，大幅縮短創(chuàng)新藥物研發(fā)周期，撐起創(chuàng)新藥物研發(fā)的半邊天。

CRISPR-Cas系統(tǒng)是繼ZFN、TALEN之后的第三代基因編輯技術。它的出現(xiàn)推動了基因編輯技術的發(fā)展，已經(jīng)成為當今世界應用最廣泛的基因編輯技術，成為生命科學最主要的底層技術之一。

CRISPR-Cas系統(tǒng)主要由Cas9蛋白和單鏈向導RNA（sgRNA）所組成，其中Cas9蛋白起切割DNA雙鏈的作用，sgRNA起向導的作用。在sgRNA的向導下通過堿基互補配對原則，Cas9蛋白可對不同的靶部位進行切割，實現(xiàn)DNA的雙鏈斷裂。

根據(jù)CRISPR-Cas作用模塊的數(shù)量和種類，CRISPR-Cas系統(tǒng)分為兩大類。第一類CRISPR-Cas系統(tǒng)由多個Cas蛋白亞基組成的多蛋白效應復合物和crRNA組成，又可細分為I型、III型和IV型；第二類CRISPR-Cas系統(tǒng)為單一蛋白效應器，又可細分為II型、V型和VI型。目前，已經(jīng)鑒定的CRISPR-Cas系統(tǒng)中，以第一類CRISPR-Cas系統(tǒng)為主，占比多達90%左右，廣泛分布于細菌和古生菌中。由于第一類效應復合物由多蛋白組成，基因編輯過程復雜，實用性不佳。

而第二類CRISPR-Cas系統(tǒng)由Cas蛋白發(fā)揮DNA或RNA的切割功能，切割靶序列效率高，且單個蛋白易于改造，因而第二類CRISPR-Cas系統(tǒng)被最早開發(fā)并廣泛應用于基因編輯中。其中，最常用的是Cas9、Cas12a和Cas13a。

▲圖丨Cas9、Cas12和Cas13基因編輯原理圖（來源：Molecular Cell）

Cas9是最早被發(fā)現(xiàn)和表征的二類II型效應蛋白，是目前應用最為廣泛的Cas蛋白之一。Cas9是由crRNA和反式激活crRNA（tracrRNA）引導的DNA 核酸內(nèi)切酶。CRISPR序列轉錄為pre-crRNA，隨后加工為成熟的crRNA，并與tracrRNA、Cas9蛋白形成核糖核蛋白復合體。

當Cas9蛋白識別富含鳥嘌呤PAM序列（如NGG，其中N代表任意核苷酸），并且crRNA與靶DNA序列互補，那么Cas9會在PAM序列上游約3-4 個核苷酸對雙鏈DNA進行切割，引發(fā)DNA雙鏈斷裂，形成平末端。

Cas12a，最早稱為Cpf1，是二類V型效應蛋白，也是目前應用最為廣泛的Cas蛋白之一。Cas12a同時具有DNA和RNA 內(nèi)切酶活性，可以不依賴于tracrRNA而將pre-crRNA加工為成熟的crRNA。Cas12a識別富含胸腺嘧啶的PAM序列（如TTN），并在PAM序列下游對雙鏈DNA進行切割，形成粘性末端。

與Cas9和Cas12a不同，Cas13a是靶向RNA的核酸酶，屬于二類VI 型效應蛋白。Cas13a與crRNA、底物結合形成三元復合體后，Cas13a蛋白被激活，對底物單鏈靶RNA進行切割。

▲圖丨常用Cas蛋白特征（來源：Molecular Cell，DeepTech整理）

Cas蛋白的固有缺陷限制了CRISPR-Cas系統(tǒng)的應用。PAM序列限制了靶目標的范圍，如Cas9識別的PAM序列為NGG，在人類基因組中平均每八個堿基才有可能出現(xiàn)一個PAM序列，嚴重制約了其對基因組大部分位點的編輯。脫靶效應也是CRISPR-Cas系統(tǒng)面臨的一大問題，gRNA同靶序列的結合可以允許多個堿基的錯配，這導致了基因編輯過程中會發(fā)生不可預測的脫靶，這對于精準的基因編輯來說是一個不可忽視的問題。

另外，由于常用的Cas9、Cas12a和Cas13a大小接近4kb, 而遞送系統(tǒng)AAV病毒的包裝上限約為4.7kb，不利于CRISPR-Cas系統(tǒng)的遞送。這些問題都極大地影響了基因編輯的精準性、可控性、靈活性和安全性，限制了CRISPR-Cas系統(tǒng)新功能和應用范圍的拓展。因此，優(yōu)化改造Cas蛋白、尋找更小的Cas蛋白、發(fā)掘更優(yōu)的新型系統(tǒng)等成為近年來CRISPR-Cas系統(tǒng)研究的重點方向。

優(yōu)化改造Cas蛋白，提高基因編輯的精準性和靈活性。脫靶效應和PAM的序列限制是影響CRISPR-Cas系統(tǒng)應用的核心問題，因此需要對Cas蛋白進行優(yōu)化改造，從而提高靶向特異性，克服脫靶率問題，并突破PAM限制，擴展靶序列的識別范圍。目前，已經(jīng)有眾多工作開展，構建了多個Cas蛋白突變體。例如，通過合理設計并定向進化開發(fā)高保真的Cas9變體，得到高保真蛋白enAsCas12aHF1。新開發(fā)的兩種Cas9變體SpG和SpRY，不需要特定的PAM來結合和切割DNA序列。

▲圖丨部分工程化改造的Cas蛋白變體（來源：Synthetic Biology Journal，DeepTech整理）

Cas蛋白迷你化提高CRISPR-Cas系統(tǒng)的遞送效率。新開發(fā)的小型Cas蛋白 Nsp2-SmuCas9嵌合體，長度約為1000氨基酸, 可識別N4C PAM序列，但其編輯活性仍有待提高。迷你蛋白Cas14，又稱為Cas12f1，只有400-500個氨基酸。近年，基于該蛋白又開發(fā)了多款迷你蛋白，如DpbCas12e（約1000氨基酸）、Cas12j（又稱CasΦ， 700氨基酸）、Un1Cas12f1（537氨基酸）、AsCas12f1（422氨基酸）、SpaCas12f1 （497氨基酸）和CasMINI（源自Un1Cas12f1，529氨基酸）。不過這些蛋白還存在編輯活性低的問題，有待進一步改進。

我國輝大基因開發(fā)了Cas13X.1（又稱Cas13e.1，775氨基酸）和Cas13Y（又稱Cas13f，790氨基酸），并于2022年獲得美國專利局授予專利，成為我國首個自主研發(fā)的、在美國獲得專利授權的CRISPR-Cas13基因編輯工具，打破了歐美在基因編輯工具領域的專利壟斷。

發(fā)掘新型Cas蛋白，擴大CRISPR-Cas系統(tǒng)的應用范圍。Cas7-11是通過大數(shù)據(jù)挖掘找到的一類獨特的III-E型CRISPR-Cas系統(tǒng)，與傳統(tǒng)的多組分效應蛋白復合物不同，該系統(tǒng)具有單一的效應蛋白Cas7-11（由傳統(tǒng)的Cas11和Cas7融合而成），具有crRNA加工和序列特異性RNA切割活性，為哺乳動物細胞提供了一種新的RNA敲除工具，其脫靶效應比當前的RNA敲除技術更低。

2023年首個CRISPR基因編輯療法有望獲批上市。CRISPR-Cas系統(tǒng)的廣泛應用推動了相關生物醫(yī)藥技術的發(fā)展。美國Vertex制藥公司和CRISPR Therapeutics公司目前正在開發(fā)基于CRISPR-Cas9系統(tǒng)的exa-cel療法，使用CRISPR-Cas9技術編輯有缺陷的基因系統(tǒng)治療β-地中海貧血和鐮狀細胞病這兩種遺傳性血液疾病。2022年9月，基于良好的臨床試驗結果，Vertex公司和CRISPR Therapeutics啟動exa-cel療法的上市申請，有望于2023年獲批上市。

酶促DNA合成是指在不依賴于DNA模板的情況下，通過酶促反應實現(xiàn)DNA分子的從頭合成。這個技術的核心便是實現(xiàn)酶促反應的末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT）。

TdT是一種不依賴于DNA模板的單鏈DNA合成酶，整個催化過程中不需要經(jīng)過變性、復性和延伸反應，在恒溫和金屬離子輔助的條件下，催化脫氧核糖核苷三磷酸（dNTP）聚合到寡核苷酸的 3' 末端，從而合成寡核糖核苷酸鏈。TdT具有無模板依賴的快速聚合活性，能夠實現(xiàn)長鏈DNA合成。另外，TdT對底物的選擇性較低，dNTP、核糖核苷三磷酸（rNTP）以及修飾的核苷三磷酸類似物均可以作為的TdT底物。

化學合成法在DNA合成長度、成本和環(huán)保等方面存有問題。目前，市面中最常用的DNA合成方法是固相亞磷酰胺三酯法。該化學合成法需要4-5個反應步驟，每個步驟可能會有錯誤，隨著合成鏈的延長，合成的準確率會大幅下降，合成產(chǎn)物得率也明顯下降。這導致化學合成法合成的DNA片段長度最多能達到200-300nt。

若想得到更長的DNA片段，需要將短片段不斷拼接組裝，拼接組裝過程大幅增加了長鏈DNA合成成本。另外，化學合成法需要大量使用有毒化學試劑，合成產(chǎn)生的廢液、廢氣需要特殊處理。

酶促DNA合成技術推動DNA合成技術再次升級。酶促DNA合成技術只需要2-3個反應步驟，可以提高DNA合成的準確率，縮短DNA合成時間。酶的高特異性支持長片段DNA的合成，或能夠合成長達8000nt的DNA序列，酶促合成技術有望將長片段DNA合成的成本降低2-3個數(shù)量級。

酶促DNA合成反應在溫和條件和水相中進行，整個催化合成過程綠色環(huán)保，不產(chǎn)生危險廢物廢液。與化學合成法相比，酶促DNA合成技術在DNA合成長度、準確率、成本及環(huán)保等方面具有巨大的潛力，因而被認為將引領新一輪的DNA合成技術革命。

▲圖丨TdT兩步循環(huán)合成DNA （來源：ACS Cataliysis）

酶促 DNA 合成技術日趨成熟，極具商業(yè)化潛力。目前，市場上出現(xiàn)了一批以酶促DNA合成技術為核心的商業(yè)化公司，如Molecular Assemblies、Nuclera、DNA script、Ansa Biotechnologies等。Molecular Assemblies、Nuclera和DNA script這3家公司均是以TdT酶為核心，通過修飾核苷酸分子制備帶有可逆終止基團的核苷酸單體，該修飾的核苷酸單體使TdT酶每次只添加單個堿基，之后去除掉新添加堿基的可逆終止基團后開始下一個堿基的合成，進而實現(xiàn)DNA的合成。

其中，Molecular Assemblies和Nuclea可逆終止基團選擇的是3’-O-疊氮甲基，DNA script選擇的是3’-O-氨基。2022年4月，DNA script推出基于專有酶促 DNA 合成技術的DNA打印機SYNTAX，并推出早期使用計劃，允許客戶率先使用SYNTAX平臺。

Ansa Biotechnologies公司開發(fā)了dNTP-TdT偶聯(lián)體介導的可逆終止合成法。該方法將堿基偶聯(lián)在TdT上，酶促合成過程中每添加一個dNTP-TdT后，由于TdT共價結合在合成DNA的3’端，阻止了新堿基的繼續(xù)添加，隨后再通過偶聯(lián)TdT的剪切、洗去、再添加實現(xiàn)堿基逐個添加到DNA的3’端，從而合成DNA。2022年，該公司獲得6800萬美元融資，用于加速基于dNTP-TdT的酶促DNA合成技術的開發(fā)，構建高通量合成儀器。

中國團隊實現(xiàn)酶促DNA合成的重大突破，提高DNA合成的效率和準確度。2022年，中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所江會鋒團隊通過生物信息學的技術篩選到高效催化活性的鳥類TdT；通過理性設計和高通量篩選策略，對篩選到的鳥類TdT進行改造，重塑ZaTdT催化活性腔，獲得新的TdT突變體，即ZaTdT-R335L-K337G，該突變體的催化效率比哺乳動物TdT催化效率高3個數(shù)量級，大幅提升了對氧氨基修飾核苷酸（3'-ONH2-dNTPs）的特異性識別和催化合成能力。

利用ZaTdT-R335L-K337G可以通過兩步循環(huán)步驟實現(xiàn)DNA的合成，平均準確率可以達到98.7%，媲美商業(yè)化的DNA化學合成法。下一步該團隊瞄準長片段DNA合成，通過優(yōu)化合成系統(tǒng)，使得酶在每個催化合成步驟都保持高活性，合成500-1000nt長度甚至更長的DNA片段，并將準確率維持在99.5%-99.8%，從而解決長片段DNA合成的難題。

酶促DNA合成技術仍處于起步階段，但是新技術的出現(xiàn)給高效率、高精度、低成本合成長片段DNA帶來了希望，將會對DNA合成技術變來一場技術革命，代表了DNA合成的新的發(fā)展方向。DNA尤其是長片段DNA的生物合成如果能夠實現(xiàn)，將極大地拓展DNA分子的應用范圍，推動合成生物學的進步。

藥物遞送系統(tǒng)（Drug Delivery System,DDS）是將藥物遞送到藥理作用靶點的系統(tǒng)，涵蓋了藥物制備、給藥途徑、位點靶向、代謝和毒理等方面的技術。在臨床應用上，藥物遞送系統(tǒng)不僅發(fā)揮著將藥物遞送到靶點的作用，更重要的是還承擔著藥物靶向、藥物控釋、增強藥物穩(wěn)定性或促進藥物吸收等多方面的作用，從而解決某些藥物溶解度低、靶向效果弱、穩(wěn)定性差等缺點，提高藥物的治療效果。

新型遞送技術的突破和成熟推動了核酸藥物的臨床轉化，撐起核酸藥物研發(fā)的半邊天。由于具有不穩(wěn)定性、免疫原性、細胞攝取效率低、內(nèi)吞體逃逸難等多方向的缺點，核酸藥物從概念提出到基礎研究再到有藥物上市經(jīng)歷了較長的歷程。對于核酸藥物能夠實現(xiàn)臨床轉化，遞送系統(tǒng)發(fā)揮著至關重要的作用，只有通過遞送才使得核酸形式的藥物最終成藥。目前，成熟的核酸藥物遞送系統(tǒng)有GalNac（N-乙酰半乳糖胺）偶聯(lián)修飾、脂質(zhì)納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）和重組腺相關病毒（recombination adeno-associated virus, rAAV）載體。近些年來，外泌體作為一種新型的遞送系統(tǒng)引起了研究人員的廣泛關注。

GalNac偶聯(lián)修飾是當前最常用的小核酸藥物遞送系統(tǒng)，是核酸藥物發(fā)展歷程中的重大突破。GalNAc能夠與肝細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）特異性結合。之后，ASGPR和網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用可以將GalNAc轉運至肝細胞內(nèi)。GalNac偶聯(lián)修飾的小核酸藥物提高了小核酸進入肝細胞的效率，解決了小核酸藥物靶向性差、脫靶效應嚴重、穩(wěn)定性差的缺點，提高了小核酸的臨床效果。

但是，該遞送系統(tǒng)也存在著一定的局限性，由于ASGPR在肝細胞表面特異性高表達，而在其他組織細胞中表達量極少，因而GalNAc偶聯(lián)修飾的小核酸藥物只能靶向肝細胞并在肝細胞內(nèi)發(fā)揮作用，限制了小核酸藥物在其他組織器官中發(fā)揮作用。全球已經(jīng)批準上市3款GalNac偶聯(lián)修飾siRNA藥物，即Givlaari、Leqvio和Oxlumo，均是由Alnylam公司研發(fā)，分別用于治療急性肝卟啉癥、高膽固醇血癥和原發(fā)性高草酸尿癥1型。

mRNA新冠疫苗讓LNP遞送系統(tǒng)聲名鵲起。LNP是一種球狀的包含脂質(zhì)成分的實心納米顆粒。LNP包含有4類分子，分別是可電離的陽離子磷脂、中性輔助脂質(zhì)、膽固醇和聚乙二醇修飾的磷脂。這4種成分按照一定的比例組裝成LNP，并在藥物遞送過程中發(fā)揮不同作用?？呻婋x陽離子脂質(zhì)是藥物遞送關鍵因素，在生理pH值下保持中性，降低藥物的毒性和免疫原性；在低pH值下帶正電，與帶負電的RNA結合，并在被細胞內(nèi)化后實現(xiàn)溶酶體逃逸。中性輔助脂質(zhì)能夠促進層狀脂質(zhì)結構的形成和穩(wěn)定。膽固醇有較強的膜融合能力，能夠促進mRNA的內(nèi)化和進入胞質(zhì)。聚乙二醇修飾的磷脂能夠改善LNP的親水性，防止LNP聚集，增加穩(wěn)定性，并可以避免LNP被免疫系統(tǒng)清除。

新冠疫情促進了mRNA新冠疫苗的獲批上市，BioNTech、Moderna和CureVac三家公司的mRNA新冠疫苗均使用了LNP遞送技術。在此之前，Alnylam公司基于LNP遞送系統(tǒng)研發(fā)的siRNA藥物Onpattro在美國獲批上市，用于治療肝臟甲狀腺素轉運蛋白（TTR）介導的淀粉樣病變。該核酸藥物是一款載有siRNA的LNP，通過靜脈輸注將藥物直接遞送至肝臟，通過抑制TTR的合成來發(fā)揮治療作用。

▲圖丨LNP的結構示意圖 （來源：molecules）

rAAV在基因藥物遞送上發(fā)揮重要作用。rAAV是在非致病的野生型AAV基礎上改造而成的基因載體。包裹基因表達系統(tǒng)的rAAV侵入靶細胞后，將包含有基因表達系統(tǒng)的遺傳物質(zhì)通過核孔復合體傳遞到細胞核內(nèi)，最終在靶細胞中轉錄出相應的蛋白發(fā)揮治療作用。rAAV也可以往靶細胞中導入shRNA或者CRISPR-Cas基因編輯系統(tǒng)，從而實現(xiàn)基因沉默或基因編輯功能，達到基因治療目的。

rAAV具有安全性高、免疫原性低、種類多樣等優(yōu)勢，且不同血清型的rAAV具有其獨自的組織特異性，可以實現(xiàn)不同組織的基因藥物遞送。目前，全球共有5款AAV基因治療藥物獲批上市（含退市的Glybera）。2022年，2款新的AAV基因治療藥物在歐盟獲批上市，極大地推進了rAAV作為遞送系統(tǒng)在基因治療領域的應用。

▲圖丨已經(jīng)獲批上市的AAV基因治療藥物 （DeepTech根據(jù)公開資料整理）

外泌體有望成為新的核酸藥物遞送系統(tǒng)。外泌體是由細胞分泌的一種細胞外膜狀脂質(zhì)囊泡，大小在40 -100nm，可以遞送核酸、蛋白質(zhì)、小分子等藥物。作為天然內(nèi)源性轉運載體，外泌體具有多種先天優(yōu)勢，如細胞攝取效率高、不激活先天或后天免疫、可以通過血腦屏障傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。正是具有這些先天優(yōu)勢，外泌體作為遞送系統(tǒng)被研究用于治療癌癥、心血管疾病、帕金森癥和阿爾茨海默病以及其他神經(jīng)退行性疾病。

目前，外泌體代表公司CODIAK有3款基于工程化外泌體遞送系統(tǒng)的創(chuàng)新藥物進行1期臨床。這3款藥物利用工程化外泌體分別攜帶不同的藥物（IL-12、STING激動劑和靶向STAT6轉錄因子的反義寡核苷酸）靶向至相應的腫瘤組織，激活人體自身的免疫應答以殺傷相應的腫瘤細胞。Evox Therapeutics公司開發(fā)了基于外泌體的核酸藥物遞送系統(tǒng)，遞送mRNA、siRNA、反義寡核苷酸以及CRISPR等，用于治療罕見病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

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